期刊信息
主办:沈阳药科大学;中国药学会
主管:辽宁省教育厅
ISSN:1005-0108
CN:21-1313/R
语言:中文
周期:月刊
影响因子:0.190283
数据库收录:
文摘杂志;北大核心期刊(2017版);化学文摘(网络版);中国科学引文数据库(2011-2012);中国科学引文数据库(2013-2014);中国科学引文数据库(2015-2016);中国科学引文数据库(2017-2018);中国科学引文数据库(2019-2020);日本科学技术振兴机构数据库;中国科技核心期刊;期刊分类:药学
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研究论文
基于药化设计性实验培养学生创新与科研能力<(3)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】将所得到的扑热息痛-丁二酸单酯精品重新溶解于干燥CH3OH(10 mL)中,定量加入CH3COONa固体(根据上步得到的产品量计算确定),于50 ℃加热搅拌溶解后,减压蒸
将所得到的扑热息痛-丁二酸单酯精品重新溶解于干燥CH3OH(10 mL)中,定量加入CH3COONa固体(根据上步得到的产品量计算确定),于50 ℃加热搅拌溶解后,减压蒸去溶剂即得到前药扑热息痛-丁二酸酯单钠盐(24)。
3结 语
药物化学是一门实践性很强的学科,实验课的开设对提高学生学习兴趣,提升理论联系实践及培养动手能力等方面具有重要意义。学科组通过开始扑热息痛前药设计性实验,组织学生分组自行查阅文献、收集资料、设计方案、PPT讲解、学科组对方案可行性进行评议等一系列过程,确定最优方案,并统一按该方案实施,最终得到了前药化合物扑热息痛-丁二酸单酯单钠盐。本设计性实验的开展,提升了学生对药物化学前药设计理论的认识,提高了学生的文献查阅与资料收集能力,初步锻炼了学生的创新与科研能力,极大地提高了对药物化学学习的兴趣,取得了较好的效果。
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《国家中长期教育改革和发展规划纲要》(2010-2020年)指出,要遵循教育规律和人才成长规律,深化教育教学改革,创新教育教学方法,探索多种培养方式,形成各类人才辈出、拔尖创新人才不断涌现的局面。培养创新型人才是大学在人才培养上的突出特征,也是时代赋予的重要使命[1]。药学是以实践为基础的一门学科,实践教学是培养药学创新人才实验技能、科学思维、创新能力的最有效方法[2]。药物化学是药学相关专业的专业必修课,实践教学显得尤为重要。药物化学建立在多种化学学科和生命科学学科基础上研究药物结构、理化性质、合成方法、构效关系、体内代谢及新药开发途径的综合性学科[3]。该学科涉及知识广、实践性强,药物化学实验教学既是理论联系实际的重要环节,又是培养学生动手能力和创新能力的重要途径。贵州医科大学药学专业创立于1973年,同年设立了药物化学学科,至今已近45年,目前是我校重点建设学科。近年,经济社会的快速发展对药物化学学科教学的发展提出了新的要求,对学生的创新与科研能力,综合知识运用能力的要求日益增高。我校药物化学学科在长期发展过程中形成自己的办学特色,但也存在一些问题,比如实验项目开设少且为验证性实验,综合性、设计性实验少,不仅影响学生对实验的积极性、主动性和创造性,也与专业培养目标偏离较大。对乙酰氨基酚,化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺,商品名为扑热息痛,该药物是临床常用的解热镇痛药。由于扑热息痛水溶性小,临床只能口服服用,其注射剂存在刺激性和患者顺应性差等缺点[4]。临床上广泛应用的注射用解热镇痛药安乃近有严重的过敏反应,其注射剂已趋于淘汰[5]。目前临床上还没有一种更好的注射用解热镇痛药物来代替安乃近,因此,设计扑热息痛前药以用于注射剂具有重要意义。本教研室经研究决定,在我校2016级药学本科班开设药物化学设计性实验-对乙酰氨基酚前药的设计与合成。将全班85人,分成8个小组,每个组独立进行文献查阅、资料收集、小组讨论并PPT汇报、学科组教师评议,最后确立最优方案并进行实施。通过该设计实验充分调动学生的积极性、主动性和创造性,将课堂理论知识有效运用实践中,理论与实践的有效结合,提高教学效果。1实验预习本环节按分组进行,组内分工协作。要求学生通过学校的数字图书馆资源(中国知网(CNKI)、万方、维普、Wiley及ScienceDirect等)查阅文献,提出设计思路、规划合成路线、列出相关实验步骤和实验试剂、附上文献资料(要求10篇左右),最后将整个方案制作成课件 设计方案及可行性评议药化学科组全体教师(教授1人,副教授5人,讲师2人)对以上各小组提出的设计方案,从设计思路、合成路线、反应条件等多方面进行可行性评议。该环节以课堂教学的方式进行,每组指定1名学生进行汇报,组内成员协助回答老师提问,组外其他学生也可参与到讨论当中。学生汇报的8种方案如下:1.2 方案一:扑热息痛-丙氨酰谷氨酰胺盐酸盐前药的设计将含酚羟基类水溶性差的药物与氨基酸缩合,利用氨基酸可成盐的特性来制备前药,是前药设计的重要方式之一。由人体两种必须氨基酸丙氨酸与谷氨酰胺缩合而成的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是人体肠道外营养的重要组成部分[6],具有性质稳定、安全无毒等特点,可作为氨基酸供体用于前药设计。方案一的设计合成路线如图1,首先合成脂肪氨基保护的N-Boc-L-丙氨酰-L谷氨酰胺(2),随后与对乙酰氨基酚缩合、脱保护及成盐即得扑热息痛-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(6)。图1 扑热息痛-丙氨酰谷氨酰胺盐酸盐的合成路线Fig.1 The synthetic route of paracetamol-alanyl-glutamine hydrochloride该方案的优点是原料便宜易得,且前药分子6的水溶性可显著改善。6水解后得到扑热息痛及L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分子体内安全无毒,并可作为病人的营养补充成分。缺点是反应路线偏长,需经四步转化反应,略为繁琐 方案二:扑热息痛-哌啶乙酸酯盐酸盐前药的设计图2 扑热息痛-哌啶乙酸酯盐酸盐的合成路线Fig.2 The synthetic route of 4-acetamidophenyl 2-(piperidin-1-yl)acetate hydrochloride该方案借鉴盐酸丙帕他莫的设计思想[7],将分子末端的二乙氨基关环成哌啶环,经氯乙酰化、氨化及成盐等三步反应得到前药分子扑热息痛-哌啶乙酸酯盐酸盐(9)。合成路线如图2所示。该方案的优点是原料便宜易得、合成路线简单,且目标化合物9可预见有较好的水溶性,方案可操作性高。缺点是前药分子9将在体内水解产生扑热息痛及2-哌啶乙酸,后者的体内安全性未知,存在一定安全隐 方案三:扑热息痛-烟酸酯盐酸盐前药的设计该方案以烟酸作为碱性中心与氯化氢成盐来提高扑热息痛的水溶性。烟酸,又称维生素B3,是人体必需的13种维生素之一[8]。以烟酸(10)为起始原料经氯代、酰化缩合及成盐三步反应得到前药分子扑热息痛-烟酸盐酸盐(13)(图3)。图3 扑热息痛-烟酸酯盐酸盐的合成路线Fig.3 The synthetic route of 4-acetamidophenyl nicotinate hydrochloride该方案的优点是同样原料便宜易得、合成路线简单,且前药分子13体内水解后产生的烟酸为人体必需的维生素,安全性高。该设计方案无明显的缺点,方案可行性高 方案四:扑热息痛-双氯芬酸酯盐酸盐前药的设计该方案采用孪药原理,将非甾体抗炎药物双氯芬酸与对乙酰氨基酚通过酯基连接,设计成扑热息痛-双氯芬酸酯前药。合成路线以双氯芬酸(14)为起始原料经氯代、酰化缩合及成盐三步反应得到前药分子扑热息痛-双氯芬酸盐酸盐(17)(图4)。图4 扑热息痛-双氯芬酸酯盐酸盐的合成路线Fig.4 The synthetic route of 4-acetamidophenyl 2-(2- ((2,6-dichlorophenyl)amino)phenyl)acetate hydrochloride该方案的优点是合成路线简单,可快速得到目标化合物。缺点是采用水溶性同样不好的双氯芬酸来作为碱性中心,该化合物本身成盐性弱,在水溶性提高方面可能不太显著,该方案总体上可行性不高 方案五:扑热息痛-甘氨酸酯盐酸盐前药的设计图5 扑热息痛-甘氨酸酯盐酸盐的合成路线Fig.5 The synthetic route of 4-acetamidophenyl 2-aminoacetate hydrochloride该方案设计思路类似于方案一,采用对乙酰氨基酚与甘氨酸缩合成酯,随后成盐得到前药分子(21)(图5)。该方案的优点是原料便宜易、合成路线简单,且21水解后得到的甘氨酸也为人体必需氨基酸,因而体内安全性高。该方案无明显缺点,可行性高 方案六:扑热息痛-琥珀酸单酯单钠盐前药的设计该方案的设计思路是以琥珀酸酐(22)与对乙酰氨基酚反应得到扑热息痛-丁二酸单酯(23),随后在有机碱条件下成盐即得到扑热息痛-丁二酸单酯钠盐(24)(图6)。图6 扑热息痛-琥珀酸单酯单钠盐的合成路线Fig.6 The synthetic route of sodium 4-(4-acetamidophenoxy)- 4-oxobutanoate该方案的路线原料易得、合成路线简单,所得到的前药分子24具有很好的水溶性,该方案创新性与可行性均较好 方案七:扑热息痛-磷酸酯二钠盐前药的设计磷酸酯类结构常应用于前药设计中,用于改善化合物的水溶性[9]。本方案将对乙酰氨基酚与焦磷酸在三氯乙腈中反应得到中间体25,随后成盐得到前药分子扑热息痛-磷酸酯二钠盐(26)(图7)。图7 扑热息痛-磷酸酯二钠盐的合成路线Fig.7 The synthetic route of sodium 4-acetamidophenyl phosphate该方案的优点是原料便宜易、合成路线也相对简单,设计思路明确,且所设计的前药分子可达到预期目的。缺点是路线中用到高毒试剂三氯乙腈,在实验中存在一定的安全隐 方案八:扑热息痛-四氮唑乙酸酯盐酸盐前药的设计该方案利用四氮唑结构具有可成盐性,采用对乙酰氨基酚与四氮唑乙酸经氯代、缩合及成盐等三步反应制得前药-扑热息痛-四氮唑乙酸酯(30)。图8 扑热息痛-四氮唑乙酸酯盐酸盐的合成路线Fig.8 The synthetic route ofN-(4-((1H-tetrazol-1-yl)methoxy)phenyl)acetamide hydrochloride该方案虽然合成反应常规、步骤不多,设计思路也较为明确,但原料四氮唑乙酸不易得,在前药设计中较少用到。2设计方案确定及实施经学生分组讨论及汇报、药化学科组对设计方案可行性评议,鉴于不同方案所采用的原料试剂均不相同,学科组确定最优方案为扑热息痛-琥珀酸单酯前药设计方案。该方案不仅原料便宜易得、实验操作简便、反应过程简单且易于控制,创新性和可行性高,遂统一采用该方案即方案六来实施。按照合成路线6,取扑热息痛(3.0 g)、水(20 mL)混悬于100 mL三颈瓶中,于10~15 ℃缓缓滴加10%氢氧化钠溶液12 mL,搅拌溶解。降温至6~8 ℃,慢慢滴加琥珀酸酐无水丙酮液(琥珀酸酐(2.2 g),先加无水丙酮(3 mL),搅拌下加二甲基亚砜(DMSO,3 mL)至溶解,室温继续搅拌反应30 min。反应毕,用浓盐酸调pH至4~5,于冰浴放置1~2 h,冷却析出固体。抽滤,滤饼用水洗(10 mL×3),得粗湿品。粗湿品用95%乙醇(M样品:V乙醇=1:3)重结晶。抽滤并干燥样品,即得精品。测定熔点(Mp.:140~145 ℃),收率50%~70%。将所得到的扑热息痛-丁二酸单酯精品重新溶解于干燥CH3OH(10 mL)中,定量加入CH3COONa固体(根据上步得到的产品量计算确定),于50 ℃加热搅拌溶解后,减压蒸去溶剂即得到前药扑热息痛-丁二酸酯单钠盐(24)。3结 语药物化学是一门实践性很强的学科,实验课的开设对提高学生学习兴趣,提升理论联系实践及培养动手能力等方面具有重要意义。学科组通过开始扑热息痛前药设计性实验,组织学生分组自行查阅文献、收集资料、设计方案、PPT讲解、学科组对方案可行性进行评议等一系列过程,确定最优方案,并统一按该方案实施,最终得到了前药化合物扑热息痛-丁二酸单酯单钠盐。本设计性实验的开展,提升了学生对药物化学前药设计理论的认识,提高了学生的文献查阅与资料收集能力,初步锻炼了学生的创新与科研能力,极大地提高了对药物化学学习的兴趣,取得了较好的效果。参考文献[1] 陈洪,黄思庆,谢建英.药物化学教学模式改革的探索与创新[J].科技视界,2016(17):48.[2] 朱玲娟,宋少江,高慧媛,等.以药学创新人才培养为导向的天然药物化学实践教学研究[J].教育教学论坛,2018(6):180-181.[3] 莫颖华.关于高职药物化学实践教学的改革[J].教育教学论坛,2016(3):49-50.[4] 纪慧.非甾体抗炎药的临床应用及不良反应分析[J].中国现代药物应用,2018,12(24):127-128.[5] 万志勇.肌内注射安乃近不良反应2例[J].人民军医,2014,57(12):1308.[6] 李静孟,周东,刘权兴,等.脓毒血症应用丙氨酰谷氨酰胺双肽强化早期肠内营养治疗[J].中国临床研究,2018,31(11):1441-1444.[7] 武锬洋,王朝明,付奔,等.盐酸丙帕他莫合成工艺改进[J].山东化工,2018,47(15):26-27,31.[8] 高雷雷,黄俊凯,何黎琴.香豆素-3-羧酸-烟酸前药的设计、合成及抗血小板聚集活性的研究[J].化学世界,2014,55(7):429-433.[9] 姬勋,王江,张磊,等.磷酸酯前药在药物研究中的应用[J].药学学报,2013,48(5):621-634.
文章来源:《中国药物化学杂志》 网址: http://www.zgywhxzz.cn/qikandaodu/2020/1222/392.html
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