期刊信息
主办:沈阳药科大学;中国药学会
主管:辽宁省教育厅
ISSN:1005-0108
CN:21-1313/R
语言:中文
周期:月刊
影响因子:0.190283
数据库收录:
文摘杂志;北大核心期刊(2017版);化学文摘(网络版);中国科学引文数据库(2011-2012);中国科学引文数据库(2013-2014);中国科学引文数据库(2015-2016);中国科学引文数据库(2017-2018);中国科学引文数据库(2019-2020);日本科学技术振兴机构数据库;中国科技核心期刊;期刊分类:药学
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研究论文
基于药化设计性实验培养学生创新与科研能力*(2)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】该方案的优点是原料便宜易得、合成路线简单,且目标化合物9可预见有较好的水溶性,方案可操作性高。缺点是前药分子9将在体内水解产生扑热息痛及
该方案的优点是原料便宜易得、合成路线简单,且目标化合物9可预见有较好的水溶性,方案可操作性高。缺点是前药分子9将在体内水解产生扑热息痛及2-哌啶乙酸,后者的体内安全性未知,存在一定安全隐患。
1.4 方案三:扑热息痛-烟酸酯盐酸盐前药的设计
该方案以烟酸作为碱性中心与氯化氢成盐来提高扑热息痛的水溶性。烟酸,又称维生素B3,是人体必需的13种维生素之一[8]。以烟酸(10)为起始原料经氯代、酰化缩合及成盐三步反应得到前药分子扑热息痛-烟酸盐酸盐(13)(图3)。
图3 扑热息痛-烟酸酯盐酸盐的合成路线Fig.3 The synthetic route of 4-acetamidophenyl nicotinate hydrochloride
该方案的优点是同样原料便宜易得、合成路线简单,且前药分子13体内水解后产生的烟酸为人体必需的维生素,安全性高。该设计方案无明显的缺点,方案可行性高。
1.5 方案四:扑热息痛-双氯芬酸酯盐酸盐前药的设计
该方案采用孪药原理,将非甾体抗炎药物双氯芬酸与对乙酰氨基酚通过酯基连接,设计成扑热息痛-双氯芬酸酯前药。合成路线以双氯芬酸(14)为起始原料经氯代、酰化缩合及成盐三步反应得到前药分子扑热息痛-双氯芬酸盐酸盐(17)(图4)。
图4 扑热息痛-双氯芬酸酯盐酸盐的合成路线Fig.4 The synthetic route of 4-acetamidophenyl 2-(2- ((2,6-dichlorophenyl)amino)phenyl)acetate hydrochloride
该方案的优点是合成路线简单,可快速得到目标化合物。缺点是采用水溶性同样不好的双氯芬酸来作为碱性中心,该化合物本身成盐性弱,在水溶性提高方面可能不太显著,该方案总体上可行性不高。
1.6 方案五:扑热息痛-甘氨酸酯盐酸盐前药的设计
图5 扑热息痛-甘氨酸酯盐酸盐的合成路线Fig.5 The synthetic route of 4-acetamidophenyl 2-aminoacetate hydrochloride
该方案设计思路类似于方案一,采用对乙酰氨基酚与甘氨酸缩合成酯,随后成盐得到前药分子(21)(图5)。
该方案的优点是原料便宜易、合成路线简单,且21水解后得到的甘氨酸也为人体必需氨基酸,因而体内安全性高。该方案无明显缺点,可行性高。
1.7 方案六:扑热息痛-琥珀酸单酯单钠盐前药的设计
该方案的设计思路是以琥珀酸酐(22)与对乙酰氨基酚反应得到扑热息痛-丁二酸单酯(23),随后在有机碱条件下成盐即得到扑热息痛-丁二酸单酯钠盐(24)(图6)。
图6 扑热息痛-琥珀酸单酯单钠盐的合成路线Fig.6 The synthetic route of sodium 4-(4-acetamidophenoxy)- 4-oxobutanoate
该方案的路线原料易得、合成路线简单,所得到的前药分子24具有很好的水溶性,该方案创新性与可行性均较好。
1.8 方案七:扑热息痛-磷酸酯二钠盐前药的设计
磷酸酯类结构常应用于前药设计中,用于改善化合物的水溶性[9]。本方案将对乙酰氨基酚与焦磷酸在三氯乙腈中反应得到中间体25,随后成盐得到前药分子扑热息痛-磷酸酯二钠盐(26)(图7)。
图7 扑热息痛-磷酸酯二钠盐的合成路线Fig.7 The synthetic route of sodium 4-acetamidophenyl phosphate
该方案的优点是原料便宜易、合成路线也相对简单,设计思路明确,且所设计的前药分子可达到预期目的。缺点是路线中用到高毒试剂三氯乙腈,在实验中存在一定的安全隐患。
1.9 方案八:扑热息痛-四氮唑乙酸酯盐酸盐前药的设计
该方案利用四氮唑结构具有可成盐性,采用对乙酰氨基酚与四氮唑乙酸经氯代、缩合及成盐等三步反应制得前药-扑热息痛-四氮唑乙酸酯(30)。
图8 扑热息痛-四氮唑乙酸酯盐酸盐的合成路线Fig.8 The synthetic route ofN-(4-((1H-tetrazol-1-yl)methoxy)phenyl)acetamide hydrochloride
该方案虽然合成反应常规、步骤不多,设计思路也较为明确,但原料四氮唑乙酸不易得,在前药设计中较少用到。
2设计方案确定及实施
经学生分组讨论及汇报、药化学科组对设计方案可行性评议,鉴于不同方案所采用的原料试剂均不相同,学科组确定最优方案为扑热息痛-琥珀酸单酯前药设计方案。该方案不仅原料便宜易得、实验操作简便、反应过程简单且易于控制,创新性和可行性高,遂统一采用该方案即方案六来实施。
按照合成路线6,取扑热息痛(3.0 g)、水(20 mL)混悬于100 mL三颈瓶中,于10~15 ℃缓缓滴加10%氢氧化钠溶液12 mL,搅拌溶解。降温至6~8 ℃,慢慢滴加琥珀酸酐无水丙酮液(琥珀酸酐(2.2 g),先加无水丙酮(3 mL),搅拌下加二甲基亚砜(DMSO,3 mL)至溶解,室温继续搅拌反应30 min。反应毕,用浓盐酸调pH至4~5,于冰浴放置1~2 h,冷却析出固体。抽滤,滤饼用水洗(10 mL×3),得粗湿品。粗湿品用95%乙醇(M样品:V乙醇=1:3)重结晶。抽滤并干燥样品,即得精品。测定熔点(Mp.:140~145 ℃),收率50%~70%。
文章来源:《中国药物化学杂志》 网址: http://www.zgywhxzz.cn/qikandaodu/2020/1225/395.html