期刊信息
主办:沈阳药科大学;中国药学会
主管:辽宁省教育厅
ISSN:1005-0108
CN:21-1313/R
语言:中文
周期:月刊
影响因子:0.190283
数据库收录:
文摘杂志;北大核心期刊(2017版);化学文摘(网络版);中国科学引文数据库(2011-2012);中国科学引文数据库(2013-2014);中国科学引文数据库(2015-2016);中国科学引文数据库(2017-2018);中国科学引文数据库(2019-2020);日本科学技术振兴机构数据库;中国科技核心期刊;期刊分类:药学
期刊热词:
研究论文
【药化经典】PI3K抑制剂:综述和新的开发策略(2)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】这些结果表明,铰链区的结构与Alpelisib对PI3K的选择性有关。PI3Kα(~5 nM)的IC50值最高,其次是PI3Kγ(~250 nM),PI3Kδ(~290 nM)和PI3Kβ(~1200 nM)。虽然,利
这些结果表明,铰链区的结构与Alpelisib对PI3K的选择性有关。PI3Kα(~5 nM)的IC50值最高,其次是PI3Kγ(~250 nM),PI3Kδ(~290 nM)和PI3Kβ(~1200 nM)。虽然,利用铰链区残基的差异设计高选择性的PI3K抑制剂取得一定进展,但是仍存在一些缺点。例如,人体中部分PIP2脂质以高亲和力锚定在细胞膜中,因此底物结合位点较浅,深埋于细胞膜的蛋白质表面进一步限制了小分子的进入。
这使得模拟ATP结构,作用于铰链区的小分子抑制剂往往需要较高的给药浓度,随之而来的是脱靶效应带来的毒副作用。因此,寻找其它空腔并开发相应的抑制剂具有重要意义。
目前,一个非ATP类型的别构口袋已经被发现(PDB:4A55),然而该口袋尚不清楚其具体功能,作者认为该结合位点不太可能产生有效的别构抑制剂。基于片段的筛选,作者鉴定在E542K和E545K突变热点处具有磷酸肽结合作用的别构抑制剂口袋,并获得了满意的结果。这些变构口袋总结在上面图A和B中。此外,如上图C部分,在ABD和激酶结构域的N-lobe之间有一个口袋,该口袋较深,疏水性强,涉及的残基包括ABD–RBD接头中的115–123号残基,以及激酶域的N-lobe中的699–715号残基和840–845号残基。靶向此口袋的抑制剂有望增强ABD和iSH2的的结合界面,从而稳定了PI3Kα的失活构象。
开发PI3Kα抑制剂的新策略
a| 别构抑制剂联合正构抑制剂
曾经,人们发现:转移性间变性淋巴瘤激酶(ALK)的Cys至Tyr突变(C1156Y)使它对ATP竞争的药物克唑替尼耐药。之后的Lorlatinib也由于L1198F的突变,导致了耐药性。然而,明显的L1198F变构突变却使ALK对克唑替尼重新敏感,携带这种突变的患者再次接受克唑替尼治疗,癌症相关的症状得到缓解。这里,L1198F就是挽救性突变,该突变重新分布了ALK构象集合,促进克唑替尼的结合状态。因此,一旦发生挽救性突变,就不需要相应的别构抑制剂。如果在该位置没有这种突变,则可以模拟开发相应的别构抑制剂,从而促进ATP结合位点上的可容纳药物的构象变化。因此,别构药物可以像别构突变一样重新激活活性位点,从而恢复正构药物的作用。
别构药物与正构药物联合使用的概念并不新鲜,但在PI3Kα中尚未经过测试。别构药物通过改变构象封堵ATP竞争抑制剂,使正构抑制剂结合的更加稳定。或通过产生可成药的PIP2结合位点来克服PI3Kα耐药性。
b| 挽救性突变位点抑制剂的开发
如何确定此类突变的位置?早些时候作者研究von Hippel–Lindau肿瘤抑制蛋白(pVHL)的过程中,他们使用了分子动力学模拟,寻找蛋白质未结合状态中最不稳定的区域来确定可能的候选残基,这些残基减弱了两个结构域之间的连接,同时,在域间界面和域中设计了几个稳定性的突变。结果表明,在缺氧诱导因子(HIF)结合位点的疾病突变体Y98N破坏了pVHL的稳定性,并降低了其对HIF的亲和力,模拟表明pVHL的稳定性和结合力是别构调节的。因此,可以寻找稳定pVHL而远离结合位点的别构突变口袋。基于蠕虫的pVHL,作者通过设计取代片段来稳定Y98N突变体,降低了pVHL与HIF的复合物的结合能,以此稳定了pVHL,从而拯救了pVHL–HIF的亲和力和功能。
同样的,在PI3Kα中,挽救突变可以通过别构位点控制改变构象,从而在不增加其浓度的情况下提高ATP竞争药物对其结合位点的亲和力。激酶结构域的P-loop的突变位点可能是有希望的靶点。对于PTEN肿瘤抑制剂,也可以考虑采用这种策略。
此外设计别构抑制剂的关键还包括识别变构位点,包括隐性别构口袋。别构抑制剂可以形象的描述为“锚”和“驱动”的双重作用。锚固定在一个别构口袋中,使PI3Kα在非性状态和活性状态之间的转换过程中构象保持不变,驱动程序则“拉动”或“推动”蛋白质原子(侧链或主链)并使受体进入药物结合状态。
总结
PI3K是癌症药物开发的热门靶点,发展至今已有许多PI3K抑制剂上市或进入临床研究阶段。泛PI3K抑制剂由于对亚型选择性较差,往往具有较大的毒副作用;选择性PI3K抑制剂虽然在体外活性测试中有较好的亚型特异性,但是在体内仍然无法实现有效的选择性,使临床收益降低。本文主要介绍了与癌症密切相关的PI3Kα,分析了其结构特征与自抑制构象,简要介绍可能实现选择性抑制作用的别构口袋,为PI3K抑制剂的研究提供了新的思路。
文章来源:《中国药物化学杂志》 网址: http://www.zgywhxzz.cn/zonghexinwen/2020/1112/356.html