期刊信息
主办:沈阳药科大学;中国药学会
主管:辽宁省教育厅
ISSN:1005-0108
CN:21-1313/R
语言:中文
周期:月刊
影响因子:0.190283
数据库收录:
文摘杂志;北大核心期刊(2017版);化学文摘(网络版);中国科学引文数据库(2011-2012);中国科学引文数据库(2013-2014);中国科学引文数据库(2015-2016);中国科学引文数据库(2017-2018);中国科学引文数据库(2019-2020);日本科学技术振兴机构数据库;中国科技核心期刊;期刊分类:药学
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研究论文
甲基丙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(II
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】近年来,由于环境污染,生活压力导致的不良习惯,以及人口老龄化等众多因素,癌症发病率和死亡率日益增加,严重威胁人类健康和生命。顺铂自1978年上市以来[1-3],为广大癌症患者
近年来,由于环境污染,生活压力导致的不良习惯,以及人口老龄化等众多因素,癌症发病率和死亡率日益增加,严重威胁人类健康和生命。顺铂自1978年上市以来[1-3],为广大癌症患者带来了治疗和缓解的希望,并为无机化学抗肿瘤药开辟了一个前所未有的研究领域。此后,经过快速发展,合成各种铂化合物,但大部分由于抗癌效果差或者毒副作用强被淘汰。目前,市场上紧存在的铂类化合物有:顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、庚铂、洛铂、米铂[4-5]。通过对近几年FDA所批准的新药观察,发现抗肿瘤药物就占很大比例,而铂族金属抗肿瘤药物又在临床应用化学药物中占有举足轻重的地位,因此铂配合物的抗癌药仍然是当今药物研发的热门药物[6]。
尽管铂类药物因为抗癌作用好被应用于临床研究,但其任有不可避免的副作用,其主要缺陷是毒副作用和交叉耐药性[7-10]。铂类化合物通常在杀死癌细胞的同时,对人类身体正常细胞也会产生不同程度的损伤。常常表现为肾毒性、肠胃毒性、耳毒性及神经毒性等[10-12]。同时,在治疗癌症患者时,一些铂化合物对某些癌细胞活性低,易产生交叉耐药性,并有可能伴随在体类不易代谢等缺点。因此,寻找毒副作用小,对癌细胞活性好的新型铂化合物是目前抗癌药物研发的一重要领域[13-15]。
本文设计了一种以甲基丙二酸为离去基团的铂化合物,对其进行了结构确认及体外抗肿瘤活性的研究。
1 实验
1.1 试剂与仪器
试剂:氯亚铂酸钾(>98%,昆明贵研药业有限公司);碘化钾(>98%,国际集团化学试剂有限公司);反式-1,2-二甲胺基环丁烷(>98%,药明览博化学科技有限公司);硝酸银(>98%,上海申博化工有限公司);甲基丙二酸(99%,国药集团化学试剂有限公司);氢氧化钾(分析纯)和无水乙醇(分析纯),汕滇药业有限公司。
实验仪器:BSA2202S电子天平;DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,SHZ-D(III)循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限公司);CA-1111低温冷却循环泵(上海爱郎);FD-53型干燥箱(德国Binder);SK3200H超声波清洗仪(上海汉克科学仪器场);SX-4-10型高温箱式电阻炉(北京永光明医疗仪器有限公司);N-1200B旋转蒸发仪(日本Eyela)。
检测表征设备:高效液相色谱仪(Waters-717 plus);双通道紫外检测器(美国 Waters);Vario EL III有机元素分析仪(德国元素分析系统公司);傅里叶变换红外光谱仪(赛默飞世尔);LC-IT-TOF新型质谱仪(日本岛津);AVANCE DRX500核磁共振波谱仪(德国Bruker公司)。
1.2 制备顺式-二碘[反式-1,2-二甲胺基环丁烷]合铂
称取氯亚铂酸钾20.03 g(48.27 mmol)于500 mL烧杯中,加入200 mL纯水溶解,用G3砂芯漏斗滤出不溶物,滤液为酒红色;另取碘化钾43.91 g (264.52 mmol),加入60 mL纯水溶清。待水浴锅升温至35℃,将氯亚铂酸钾溶液转移至水浴锅中加热搅拌1 min,然后将配好的碘化钾溶液缓慢滴加到氯氩铂酸钾溶液。反应液立即变黑色,反应2 h,所得溶液为四碘合铂酸钾溶液。称取反式-1,2-二甲胺基环丁烷5.80 g (50.88 mmol),用50 mL纯化水稀释,测其pH值在12~13之间,将其缓慢滴加至四碘合铂酸钾溶液中,边加边搅拌,立即产生棕黄色沉淀。反应3 h后,停止搅拌,取出静置,取上清液测其pH值,为8~9。抽滤后,滤饼用纯化水洗涤至滤液为中性,用冰的无水乙醇洗涤一次。将滤饼于50℃烘箱中烘干。得顺式-二碘[反式-1,2-二甲胺基环丁烷]合铂(II)共26.70 g,收率为98.24%。
1.3 制备甲基丙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(II)
称取顺式-二碘[反式-1,2-二甲胺基环丁烷]合铂5.05 g(8.97 mmol)于100 mL烧杯中,加入60 mL纯水备用;称取硝酸银2.98 g (17.53 mmol)于100 mL烧杯中,加入30 mL纯水溶解备用。待水浴锅升温至35℃后,将顺式-二碘[反式-1,2-二甲胺基环丁烷]合铂悬浊液于水浴锅内搅拌1 min,然后将配好硝酸银溶液缓慢滴加至悬浊液中。反应2 h后,停止搅拌,静置,取上清液少许,滴加两滴氯化钾溶液,未出现白色沉淀,表明反应液中银离子未过量;再取少量上清液,滴加两滴硝酸银溶液,未出现黄色沉淀,表明反应液中碘离子未过量。用G3漏斗抽滤,滤液为透明清亮色溶液(偏黄)。将滤液转移至冰箱中,冷藏一夜。该步骤为铂配合物的水解过程,故将该滤液称为水解液。
将隔夜的水解液经G4漏斗二次抽滤,然后将其转移至水浴锅内40℃加热搅拌。称取甲基丙二酸2.12 g (17.95 mmol)于100 mL烧杯中,加入30 mL纯化水溶清,测其pH值为1~2。再用1.2 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为6~7,得到甲基丙二酸钠溶液。然后将配好的甲基丙二酸钠溶液缓慢滴加至水解液中。1 h后,溶液中产生少许气泡。反应2 h后,称取0.2 g活性炭加入反应液中,搅拌30 min。停止搅拌,取出反应液,经G4漏斗抽滤,滤液为清亮色,将滤液60℃下减压浓缩,浓缩至15 mL左右时,析出大量白色晶体(偏黄)。停止旋蒸,将固体转移至100 mL烧杯中,加入15 mL冰水;转移至冰箱中冷藏1 h。然后抽滤,滤饼用10 mL冰水和乙醇各自洗涤一次。得白色(偏黄)晶体颗粒。于50℃烘箱中干燥。得到甲基丙二酸-(反式-1,2-二甲胺基环丁烷)合铂(II) 2.23 g,收率为58.53%。
文章来源:《中国药物化学杂志》 网址: http://www.zgywhxzz.cn/qikandaodu/2020/1210/387.html
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